Evaluación de rutas alostéricas de activación de unión de capsaicina como agonista del canal iónico TRPV1
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Fecha
2022
Autores
Profesor/a Guía
Facultad/escuela
Idioma
es
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Editor
Universidad Andrés Bello
Nombre de Curso
Licencia CC
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Resumen
TRPV1 es un canal catiónico no selectivo, con una alta permeabilidad al calcio expresado en neuronas
nociceptivas, que responde a estímulos físicos y químicos relacionados con la percepción del dolor
como el calor nocivo. Originalmente fue designado como VR1 debido a que es receptor de compuestos
vanilloides como capsaicina, principal componente picante del ají, que produce una sensación de dolor
ardiente. La aplicación repetida de este compuesto puede desensibilizar el canal, lo que explica por
qué presenta efectos analgésicos y tiene aplicaciones en el tratamiento del dolor.
Las estructuras del canal determinadas a nivel atómico, obtenidas por cryo-EM, han permitido
identificar los dominios de la proteína y las constricciones del poro, así como ciertos cambios
conformacionales causados por calor, pH y ligandos. En 2020 se identificó por VS tres análogos de
capsaicina, de los cuales dos tienen efectos analgésicos más rápidos y duraderos. Ya que estos
compuestos tienen mayor afinidad por TRPV1 es oportuno poder evaluar los cambios
conformacionales que provocan en el receptor. Con el propósito de estudiar la activación de TRPV1
por los análogos de capsaicina se recurrió a simulaciones computacionales. Se generaron modelos del
canal completo de ardilla de tierra y se realizó acoplamiento molecular de los ligandos en el sitio de
unión. Las mejores poses con el receptor en estado apo (cerrado) se utilizaron en simulaciones de
dinámica molecular, alcanzando el microsegundo de producción.
Nuestro modelo de sqTRPV1 demostró ser útil para la simulación molecular. Por otra parte, los
ligandos no siempre adoptaron o permanecieron en conformaciones favorables para la apertura del
canal. Se observó que el compuesto 1 provocó cambios conformacionales en el filtro de selectividad
que permitieron el paso de un ion sin cruzar el sello hidrofóbico. Los resultados del presente trabajo
sugieren que una misma molécula podría provocar cambios conformacionales en más de una cadena,
llevando la señal alostérica por diferentes rutas al mismo destino.
Notas
Tesis (Magíster en Biotecnología y Ciencias de la Vida)
Esta investigación fue financiada por el proyecto FONDECYT 1170733 “Ligand and Temperature Activation in TRPV1 Channels: A Thermodynamics and Molecular Simulations Analysis”.
Esta investigación fue financiada por el proyecto FONDECYT 1170733 “Ligand and Temperature Activation in TRPV1 Channels: A Thermodynamics and Molecular Simulations Analysis”.
Palabras clave
Canales Iónicos, Canales Catiónicos TRPV1, Capsaicina