Rosemblatt Silber, MarioBono, María RosaReyes Zúñiga, Paz Alejandra2021-12-132021-12-132011http://repositorio.unab.cl/xmlui/handle/ria/21281Tesis (Doctor en Biociencias Moleculares)El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoimmune de etiología desconocida que afecta diversos órganos y se caracteriza principalmente por la producción de anticuerpos anti-antígenos nucleares. Utilizando ratones BWF1 provenientes de la cruza New Zealand White con New Zealand Black como modelo de la enfermedad, analizamos un aspecto esencial de la respuesta inmune adquirida, esto es la distribución de las células reguladoras y las células dendríticas en algunos de los sitios donde se inicia la respuesta inmune y demostramos que los ratones lúpicos presentan una disminución en el porcentaje de linfocitos T reguladores en sangre periférica y medula ósea, pero un incremento de esta población celular en el bazo. Al mismo tiempo, observamos un incremento del porcentaje de células dendríticas en el bazo, sangre periférica y en el linfonodo mesentérico de ratones lúpicos comparado con ratones control y prelúpicos. Además, demostramos mediante ensayos de homing, que las células dendríticas lúpicas y prelúpicas migran preferencialmente al bazo comparado con células dendríticas control. Establecimos que los linfocitos T reguladores lúpicos tienen una capacidad supresora normal, ya que suprimen normalmente la proliferación de los linfocitos T CD4+ control, mientras que suprimen débilmente, a los linfocitos T CD4+ lúpicos. Al evaluar la participación de las células dendríticas en la activación de los linfocitos T CD4+ demostramos que tanto las células dendríticas lúpicas como las controles son capaces de activar a los linfocitos T CD4+ provenientes de ratones normales, sin embargo, los linfocitos T CD4+ lúpicos proliferan notablemente menos comparado con los linfocitos T CD4+ control. Determinamos que los linfocitos T CD4+ lúpicos provenientes del bazo se encuentran basalmente activados. El conjunto de estos datos sugiere que los linfocitos T CD4+ lúpicos, dado su fenotipo activado y su disminuida capacidad de proliferar, son resistentes a la supresión. Con el fin de examinar los posibles mecanismos involucrados en el comportamiento de los linfocitos T CD4+ analizamos el efecto del microambiente celular sobre los linfocitos T reguladores y las células dendríticas durante el desarrollo de la enfermedad. Puesto que es en el bazo donde encontramos las mayores diferencias en cuanto a localización celular evaluamos mediante PCR array los niveles de expresión de un conjunto de quimioquinas y de receptores de quimioquinas en células obtenidas del bazo de ratones cursando diferentes etapas de la enfermedad. Nuestros datos muestran que las células estromales de bazo de ratones lúpicos presentan un patrón de expresión de genes de quimioquinas y sus receptores diferente al de las células estromales de bazo de ratones control y prelúpicos, lo cual podría explicar la mayor atracción y permanencia de las células dendríticas y de linfocitos T reguladores en este órgano. En resumen, nuestros resultados muestran que el microambiente del bazo de ratones lúpicos atrae a las células dendríticas en mayor proporción que el microambiente del bazo de ratones control, lo cual puede contribuir al desarrollo de la enfermedad.esEnfermedad de Complejo InmuneAnticuerposRespuesta inmune adquiridaChileTesis