Examinando por Autor "Pérez-Acle, Tomás"
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Ítem Estudio de los micro-dominios funcionales e interacción con ligandos en receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) mediante herramientas bioinformáticas(Universidad Andrés Bello, 2012) González Wong, Angel; Pérez-Acle, Tomás; Deupi, XavierLos receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) constituyen una de las mayores familias de proteínas integrales de membrana en mamíferos. Estos receptores participan de la traducción de numerosas señales endógenas y exógenas en respuestas celulares, formando parte de un complejo sistema de señalización que involucra una enorme diversidad de ligandos y otras proteínas celulares. A pesar de la baja identidad de secuencia que hay entre los miembros de la familia de GPCRs, existe una elevada similitud estructural, caracterizada por una arquitectura molecular conservada de siete segmentos alfa hélice de transmembrana (7 TM). El presente trabajo de investigación se enfoca al estudio de esta arquitectura molecular de 7 TM en cuanto a su comportamiento dinámico, modos de interacción con ligandos y sensibilidad estructural a los efectos de mutaciones. Para realizar esta investigación se han utilizado de manera sistemática un conjunto de herramientas y metodologías de biología computacional. Los resultados teóricos obtenidos han sido contrastados con datos experimentales de la literatura y de colaboraciones con otros grupos de investigación. De esta manera, se han caracterizado mediante simulaciones computacionales los diversos micro-dominios funcionales en la estructura del receptor cannabinoide tipo 1 (CB,) humano relacionados a la activación e interacción con ligandos. También se describen las bases moleculares del proceso de disociación de ligandos y los potenciales sitios alostéricos identificados en las estructuras de los receptores beta-adrenérgicos tipo 1 y 2 (61- f32AR) humanos. Por otro lado, se ha empleado de manera exitosa el efecto de la solvatación en el diseño de ligandos sintéticos para incrementar su afinidad de unión por el receptor de serotonina tipo 4 (5HT4R). Finalmente, se ha identificado y caracterizado a nivel estructural una nueva mutación en el receptor de melanocortina tipo 2 humano (MC2R) asociada a una patología de deficiencia familiar de glucocorticoides. Los resultados teóricos obtenidos revelan numerosas propiedades de la arquitectura 7 TM que resultan cruciales en los mecanismos de activación y unión a ligandos en los GPCRs y ponen de manifiesto la enorme utilidad de los métodos de biología computacional en el estudio de esta familia de receptores.Ítem Nuevos hallazgos en la relación estructura-función del hemicanal de conexina 26 humana(Universidad Andrés Bello, 2013) Araya Secchi, Raúl René; Pérez-Acle, Tomás; Valenzuela Valdés, Pablo; Facultad de Ciencias BiológicasLas conexinas constituyen una familia de proteínas que forman los canales de unión de hendidura. Los canales de unión de hendidura conectan el citoplasma de células adyacentes mediante el acoplamiento cabeza a cabeza de dos hemicanales. Cada hemicanal esta formado por un anillo simétrico formado por el arreglo hexamérico de monómeros de conexina. Mutaciones asociadas a enfermedades han sido ubicadas dentro de la región codificante de los genes de conexina produciendo anomalías en las diferentes etapas del ciclo de vida de estas proteínas, incluyendo, síntesis, ensamblaje, transporte, función del canal y degradación. Mutaciones en conexina 26 (Cx26), expresada en la cóclea, han sido asociadas con sordera hereditaria. Se ha sugerido que estas mutaciones pueden alterar las propiedades de los canales de unión de hendidura que forman, incluyendo permeabilidad, selectividad y mecanismos de apretura y cierre. A pesar del amplio interés por el estudio de la estructura y función de conexinas generado durante los últimos años, preguntas claves respecto al efecto que mutaciones asociadas a enfermedades producen en la estructura y función de estos canales permanecen sin respuesta. En este contexto, esta tesis tiene como objetivo encontrar e inferir nuevas relaciones entre la estructura y función presentes en el hemicanal de Cx26 mediante el estudio comparativo de Cx26- WT y un grupo de mutantes que se sabe afecta la función de esta proteína. Se realizaron simulaciones de dinámica molecular, seguidas de la aplicación de una serie de análisis comparativos para caracterizar la estructura y dinámica de Cx26-WT y los mutantes seleccionados. Los resultados obtenidos para Cx26- WT proveen nueva información respecto a la dinámica de la estructura de esta conexina revelando un nuevo grupo de interacciones intra e inter monoméricas que no se pueden observar a partir de la estructura cristalográfica de Cx26. El análisis de la dinámica y ordenamiento de las moléculas de agua dentro del hemicanal produjo una detallada imagen de cómo estas moléculas difunden y se ordenan de maneras diferentes en las distintas zonas del hemicanal. Estas diferencias no dependerían sólo a la geometría del poro sino a las propiedades de los aminoácidos expuestos. Este estudio permitió caracterizar una nueva cavidad hidratada presente en cada uno de los seis monómeros de Cx26. El estudio detallado de esta cavidad en términos de la dinámica del agua y de los residuos que la forman nos permitió hipotetizar acerca de un nuevo participante en los mecanismos de respuesta a voltaje de Cx26. Por último, la comparación del hemicanal de Cx26-WT con las mutaciones en estudio revelo que existe un delicado balance entre interacciones intra e ínter monoméricas que se supone serian responsables por la respuesta coordinada del hemicanal frente a cambios de voltaje. Este balance seria alterado por las mutaciones estudiadas mediante perturbaciones locales y no-locales sobre la estructura de Cx26.Ítem RIP-MD: A tool to study residue interaction networks in protein molecular dynamics(PeerJ Inc., 2018) Contreras-Riquelme, Sebastián; Gárate, José Antonio; Pérez-Acle, Tomás; Martín, Alberto J.M.Protein structure is not static; residues undergo conformational rearrangements and, in doing so, create, stabilize or break non-covalent interactions. Molecular dynamics (MD) is a technique used to simulate these movements with atomic resolution. However, given the data-intensive nature of the technique, gathering relevant information from MD simulations is a complex and time consuming process requiring several computational tools to perform these analyses. Among different approaches, the study of residue interaction networks (RINs) has proven to facilitate the study of protein structures. In a RIN, nodes represent amino-acid residues and the connections between them depict non-covalent interactions. Here, we describe residue interaction networks in protein molecular dynamics (RIP-MD), a visual molecular dynamics (VMD) plugin to facilitate the study of RINs using trajectories obtained from MD simulations of proteins. Our software generates RINs from MD trajectory files. The non-covalent interactions defined by RIP-MD include H-bonds, salt bridges, VdWs, cation-π, π–π, Arginine–Arginine, and Coulomb interactions. In addition, RIP-MD also computes interactions based on distances between Cas and disulfide bridges. The results of the analysis are shown in an user friendly interface. Moreover, the user can take advantage of the VMD visualization capacities, whereby through some effortless steps, it is possible to select and visualize interactions described for a single, several or all residues in a MD trajectory. Network and descriptive table files are also generated, allowing their further study in other specialized platforms. Our method was written in python in a parallelized fashion. This characteristic allows the analysis of large systems impossible to handle otherwise. RIP-MD is available at http://www.dlab.cl/ripmd. Copyright 2018 Contreras-Riquelme et al.