Examinando por Autor "Palacios Pedraza, Pablo Alberto"

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    Recombinación de cambio de clase inducida por las células Natural Killer T (NKT) en el contexto de una respuesta humoral T-independiente
    (Universidad Andrés Bello, 2023) Otero Bahamondez, Francisco Felipe Carlos; Carreño Márquez, Leandro Javier; Palacios Pedraza, Pablo Alberto; Facultad de Ciencias Biológicas; Escuela de Ingeniería en Biotecnología
    La activación de las células B en un contexto T-independiente (TI) no requiere la cooperación de los linfocitos T helper CD4+, ya que los antígenos TI como polisacáridos provocan un entrecruzamiento de los receptores de células B (BCR) induciendo directamente su activación. Por lo general, esta respuesta solo induce la producción de IgM. Dentro de este proceso se involucran principalmente las células B de la zona marginal (MBZ) y las células B1. Respecto a los anticuerpos que se generan en la respuesta TI, no existe mucha evidencia sobre la recombinación de cambio de clase, proceso en el que los anticuerpos cambian desde el isotipo IgM hacia los isotipos IgG, IgA o IgE. Este proceso ha sido estudiado extensamente en un contexto T-dependiente, en donde se ha establecido que las señales derivadas las células T CD4+ , tales como los receptores de ligando y principalmente las citoquinas producidas por estas células inducen y regulan el proceso de recombinación de cambio de clase. Recientemente, se ha descrito que células inmunes innatas también son capaces de aportar estas señales para promover el proceso de recombinación de cambio de clase en el contexto TI, tales como las células NKT. Las células NKT reconocen a través de su TCR ligandos glicolipídicos tales como α-Galactosilceramida (αGalCer) presentado en el contexto de la molécula CD1d, que se expresa en células presentadoras de antígenos como las células B. Esto induce la producción rápida de citoquinas mixtas con propiedades proinflamatorias y antiinflamatorias definidas como una respuesta similar a Th0 (IL-4/IFN-γ). Interesantemente, se han sintetizado varios análogos de αGalCer para inducir una respuesta de citoquinas polarizada, entre ellos OCH (IL-4) y AH10-7 (IFN-γ). En este trabajo se buscó determinar si la activación de las células NKT con los análogos OCH y AH10-7 pueden modular recombinación de cambio de clase hacia distintos subtipos de IgG en un contexto TI. Por lo que se inmunizaron ratones C57BL/6 con los antígenos TI NP-Ficoll o Fosforilcolina sumado a la administración de αGalCer o sus análogos anclados a liposomas o en formato soluble (libre). Se observó un aumento de los títulos de los subtipos IgG1 e IgG3 con la administración del glicolípido Ah10-7 anclado a liposomas a nivel serológico. También se muestra un aumento en la expresión de los subtipos IgG1 e IgG3 en células BMZ y B1 recolectadas de bazo, además de un aumento en la expresión de estos subtipos en células plasmáticas que expresan IgG1 e IgG3 con el tratamiento que llevaba AH10-7 anclado a liposomas. Los glicolípidos no mostraron favorecer la proliferación celular tras la activación con el antígeno TI. A partir de los resultados, se demuestra que la administración al día 7 del ligando glicolipídico AH10-7 anclado a nanopartículas liposomales puede modular la respuesta de las células BMZ y B1 tratadas con un antígeno TI induciendo la recombinación de cambio de clase de los anticuerpos generados hacia los subtipos IgG1 e IgG3. Estos resultados proporcionan aspectos atractivos para el uso del glicolípido AH10-7 como adyuvante de vacunas frente a patógenos que presenten en su estructura estos tipos de antígenos TI.
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    Rol de las células Natural Killer T en la respuesta humoral frente a antígenos T-independientes
    (Universidad Andrés Bello, 2023) Aguirre Muñoz, María Fernanda; Carreño Márquez, Leandro Javier; Palacios Pedraza, Pablo Alberto; Soto, Jorge; Facultad de Ciencias de la Vida
    La producción de los anticuerpos puede darse mediante dos vías, denominadas respuesta humoral T-dependiente y respuesta humoral T-independiente. La respuesta T-dependiente se caracteriza por la participación de células B que requieren de señales aportadas por las células T CD4+ para activarse, lo cual va a desencadenar procesos como la recombinación de cambio de clase, la formación de centro germinal y la generación de una respuesta de memoria. La recombinación de cambio de clase es un proceso por el cual el isotipo del anticuerpo se modifica irreversiblemente, típicamente esto ocurre como resultado de las citoquinas secretadas posterior a la activación de las células T, donde se ha establecido que ciertas citoquinas inducen la recombinación hacia diferentes isotipos de anticuerpos. Por otro lado, la formación del centro germinal y la generación de una respuesta de memoria requiere de la participación de las células T Follicular Helper. La respuesta humoral T-independiente está dada por el reconocimiento de antígenos de tipo 1 y de tipo 2, los cuales activan directamente a las células B en un proceso que no requiere de la colaboración de las células T, si bien en esta respuesta normalmente no ocurre recombinación de cambio de clase, existe un gran potencial para que esto sí ocurra, donde se ha identificado que un subtipo no convencional de células T denominadas células Natural Killer T puede participar en este proceso. Las células Natural Killer T al activarse mediante el ligando glicolipídico α-GalCer, secretan las citoquinas IFN-γ, IL-4, IL-21, BAFF, APRIL, que se asocian a procesos que ocurren posterior a la activación de las células B, y además inducen su diferenciación hacia células NKT Follicular Helper. Se sabe que IFN-γ e IL-4 tienen efectos contrapuestos de modo que la respuesta inducida por α-GalCer es poco específica. Por ello se han sintetizado análogos estructurales, como AH10-7 y OCH, los cuales promueven una secreción de citoquinas polarizada hacia IFN-γ e IL-4, respectivamente. Estudios han demostrado que α-GalCer es capaz de potenciar la respuesta humoral T-independiente induciendo principalmente la producción de IgG1, sin embargo, no está claro el efecto de los distintos análogos en este proceso. Por esta razón, se hipotetizó que la activación polarizada de las células NKT mediante análogos estructurales de α-GalCer modulan los procesos de recombinación de cambio de clase, la formación de centro germinal y la generación de una respuesta de memoria frente a antígenos T-independientes. Los resultados obtenidos en esta investigación sugieren que el ligando AH10-7 contenido en liposomas induce una mayor respuesta humoral, induciendo mayores niveles de anticuerpos, específicamente el subtipo IgG1, además, se observó que α-GalCer en liposoma genera una expansión de células B que expresan GL-7, sin embargo, estas células no expresan FAS, de modo que no tendrían un fenotipo de centro germinal, aún queda pendiente evaluar el efecto de los análogos en este proceso. Se buscó medir la generación de memoria mediante la administración de α-GalCer en liposoma empleando dos dosis de inmunizaciones, sin embargo, no fue posible detectar una respuesta de memoria empleando esta estrategia.