Examinando por Autor "Blanco Esperguez, Kevin Andrés"

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    Cálculos híbridos MC/MM del mecanismo de regulación de la actividad de la enzima MLL3
    (Universidad Andrés Bello, 2020) Blanco Esperguez, Kevin Andrés; Miranda Rojas, Sebastián; Paredes García, Verónica; Facultad de Ciencias Exactas
    En las últimas décadas se ha descubierto que los programas de expresión génica pueden ser alterados por el entorno. El campo de la genética encargado de elucidar las bases moleculares asociada a estos mecanismos de regulación se denomina epigenética, siendo uno de los principales mecanismos la modulación del proceso de transcripción. Esto permite activar o inhibir la síntesis de proteínas o a su vez alterar vías de señalización celular. Una de las principales vías utilizadas para este propósito se basa en modificaciones postraduccionales de la región N-terminal de las histonas. Estas modificaciones corresponden a la adición (escritura) o remoción (borrado) de un grupo químico a un residuo específico de la histona. Cualquier alteración en estos procesos de regulación deriva en el desarrollo de patologías tales como el cáncer. El objetivo de esta investigación es estudiar el proceso de escritura de marcas epigenética, en particular la reacción de transferencia de un grupo metilo a la lisina en posición 4 del dominio N-terminal de la histona 3. Esta reacción es catalizada por la enzima MLL3, cuyo mecanismo consiste en una reacción de desprotonación de la lisina, seguido por la transferencia del grupo metilo. A la fecha aún no se conoce el mecanismo de desprotonación de la lisina, ni tampoco el rol que cumplen los residuos del sitio catalítico en este proceso. Además, esta enzima es regulada mediante la unión con otras proteínas, que son fundamentales para su activación. En la presente propuesta se plantea estudiar el mecanismo de reacción de MLL3, junto con explorar las interrogantes aquí propuestas. Para abordar los objetivos planteados primero se calcularán trayectorias de dinámica molecular (DM) para determinar el efecto de la unión de MLL3 con las distintas subunidades proteicas que regulan su actividad. Luego se utilizarán métodos híbridos de mecánica cuántica / mecánica molecular (MC/MM) para estudiar el mecanismo de reacción de la enzima. Los resultados esperados consisten en dilucidar en detalle los mecanismos de la reacción y que fuerzas son las que dominan los procesos de desprotonación y metilación. Junto con lo anterior, se plantea dilucidar los mecanismos de regulación de la reacción de metilación ejercidos por la unión de proteínas reguladoras de la actividad de MLL3.