Estudios sobre la interacción de quinolinas con formas agregadas de la proteína tau : proyecciones biomédicas en la enfermedad de Alzheimer
Cargando...
Archivos
Fecha
2008
Profesor/a Guía
Facultad/escuela
Idioma
es
Título de la revista
ISSN de la revista
Título del volumen
Editor
Universidad Andrés Bello
Nombre de Curso
Licencia CC
Licencia CC
Resumen
Los ovillos neurofibrilares (NFTs) y las placas neuríticas del amiloide (PS)
constituyen las principales lesiones neuropatológicas que caracterizan a la enfermedad de
Alzheimer (EA). Los NFTs son estructuras patológicas generadas por la agregación de la
proteína tau hiperfosforilada, proteínas ubiquitinadas y por filamentos de la neuropila. Estas
lesiones comienzan a formarse en la fase presintomática, mucho antes de la manifestación
clínica de esta patología, y su severidad se correlaciona directamente con el progresivo
deterioro cognitivo en los pacientes. Esta tesis se enfoca esencialmente hacia la búsqueda
de moléculas ligando de unión a la proteína tau, y especialmente a la tau polimerizada del
tipo Alzheimer, como potenciales bloqueadores de la agregación de tau hiperfosforilada
antes de la formación de los NFTs. Así, el trabajo ha sido realizado con una familia de
derivados de quinolinas con relevancia clínica, compuestos que interactúan con formas
agregadas de la tau. Estos son: 1) 2-(4-metilfenil),6-(0-metil) quinolina (THQ-3S); 2) 2-
( 4metilfenil),6-(metil) quinolina (THQ-4S); 3) 2-( 4-aminofenil),6-(metil)quinolina (THQ-
55); 4) 2-( 4-aminofenil) quinolina (THQ-56); 5) 2-( 4-metilfenil),S-(bromo) quinolina
(THQ-9S); y 6) 2-(5-metilfenil),6-(metil) quinolina (THQ-12S).
Estos compuestos mostraron una liposolubilidad (expresada como Log P) relativamente
alta, lo cual fue corroborado con el análisis de áreas totales de superficie polar (TPSA) y
análisis de propiedades moleculares. Los estudios indican que estos compuestos poseen
propiedades físico-químicas similares a otros fármacos capaces de penetrar la barrera
hematoencefálica (BHE) en el cerebro humano. Otro hallazgo de gran interés fue el que
estos compuestos fueron capaces de inhibir la agregación de polímeros de tau generados invitro a partir de tau humana purificada, y de agregados de la tau humana recombinante.
Además, mostraron un efecto de desagregación de filamentos helicoidales pareados
humanos (PHFs) purificados de cerebros postmortem con EA. Al analizar la capacidad de
agregación de las diferentes variantes de tau se encontró que tau recombinante, proteína no
fosforilada, mostraba una menor actividad polimerizante en presencia de heparina como
factor agregante, comparada con la tau purificada de cerebros postmortem. Estudios
computacionales de docking, como una aproximación estructural al análisis de la
interacción tau-ligando, mostraron que un fragmento e-terminal de tau, involucrado en la
formación de PHFs, parece ser el sitio de unión de las quinolinas. Por otra parte, estas
quinolinas tuvieron un efecto inhibitorio in vitro sobre la agregación del péptido Ap 1-42
en filamentos del tipo de las placas neuriticas, aunque en un grado mucho menor que sus
efectos sobre los agregados de tau. Sobre la base de la información de que otra familia de
compuestos, los benzimidazoles (BZs ), tienen una marcada afinidad por los agregados de
tau y no así con los filamentos de Ap, evaluamos la capacidad de estas quinolinas de
desplazar a benzimidazoles como Astemizol de su interacción con los oligómeros de tau.
La ausencia de un desplazamiento, sugiere que esta familia de quinolinas posiblemente
poseen una afinidad menor al benzimidazol o bien que los sitios de interacción de ambas
moléculas con la proteína tau y sus agregados son distintos, un aspecto que queda por
investigar. Nuestros estudios sugieren el potencial uso clínico de estas quinolinas, que
atraviesan la BHE, y de sus derivados como fármacos inhibidores de la agregación de tau
en una posible vía terapéutica de la EA.
Notas
Tesis (Bioquímica)
Palabras clave
Research Subject Categories::MEDICINE::Chemistry::Biochemistry, Quinolinas, Enfermedad de Alzheimer., Proteínas Tau.