Desarrollo, caracterización y evaluación biológica de nanopartículas poliméricas en el tratamiento del dolor crónico
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Fecha
2014
Autores
Profesor/a Guía
Facultad/escuela
Idioma
es
Título de la revista
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Editor
Universidad Andrés Bello
Nombre de Curso
Licencia CC
Licencia CC
Resumen
El dolor crónico es considerado un urgente problema de salud pública, debido al
porcentaje de la población a nivel mundial que lo padece y los costos asociados que
tiene esta patología. La activación de las células gliales, como astrocitos y microglia,
juegan un rol fundamental en el desarrollo y mantención de los dolores crónicos. La
activación de las células de la glía involucran un incremento en el número de células
y la secreción de múltiples moléculas neuroactivas como citoquinas,
neurotransmisores y quimioquinas entre otras, lo cual genera un incremento en la
eficiencia sináptica y por consecuencia hipersensibilidad. Existen numerosas
opciones de tratamientos disponibles para el alivio del dolor crónico, como AINES,
derivados de la morfina y antidepresivos. Sin embargo, estos fármacos alivian o
reducen el dolor solo en un 70% de los pacientes. Una de las características de los
dolores crónicos es su persistencia en el tiempo, esto implica que las terapias
también deben ser prolongadas, lo cual no siempre es factible de implementar, sobre
todo en tratamientos inyectables. Con la finalidad de desarrollar nuevas estrategias
terapéuticas para aliviar los cuadros de dolor crónico, en esta tesis proponemos
desarrollar nanopartículas cargadas con pentoxifilina (PTX) que tengan actividad
antinociceptiva prolongada con una administración única y que no presenten efectos
adversos.
Las NPs cargadas con PTX se sintetizaron utilizando el polímero PLGA,
mediante una modificación del método de doble emulsión-evaporación del solvente.
La caracterización fisicoquímica de las NPs-PTX mostró que son de forma
redondeada, superficie lisa y de tamaño homogéneo, en promedio 277,6 ± 23,3 nm.
La carga superficial fue -18,3 ± 3,1 mV y el porcentaje de encapsulamiento fue de
50,45 ± 2,01% Estos valores se encuentran dentro de los parámetros de otras
nanopartículas poliméricas reportadas en la literatura.
La actividad antinociceptiva se estudió en tres modelos de dolor crónico, monoartrítico (Ma), neuropático (Np) y de estimulación eléctrica de alta frecuencia
(estimulación ESAF). En el modelo Ma una inyección de NPs-PTX i.t. revirtió
parcialmente el cuadro de hipersensibilidad que presentaban las ratas. En los
modelos Np y de estimulación ESAF una inyección de NPs-PTX i.t. produjo la
reversión completa de la hipersensibilidad que presentaban las ratas. Este efecto se
mantuvo por 14días, hasta el final del estudio. También se mostró que una inyección
de NPs-PTX i.t., es capaz de prevenir la hipersensibilidad que se genera cuando se
inducen los modelos Np y estimulación ESAF. En conjunto estos datos muestran que
las NPs-PTX son efectivas en el alivio de cuadros de dolor crónico en animales de
investigación.
Desde el punto de vista de los efectos adversos, una inyección de NPs-PTX i.t.
a ratas no produjo cambios en su conducta, aspecto general externo, alteraciones en
el hemograma, modificaciones en los perfiles bioquímicos, ni indujo apoptosis a nivel
espinal. Es decir, las dosis utilizadas en este estudio no presentaron efectos
secundarios metabólicos ni histológicos observables.
Tomando todos los antecedentes recién presentados, las NPs-PTX
desarrolladas y evaluadas en el transcurso de esta tesis, constituyen una atractiva
posibilidad de convertirse en una nueva y prometedora terapia para el tratamiento de
cuadros de dolor crónico en humanos.
Chronic pain is considered an urgent public health problem due to the percentage of the global population that suffers and associated costs that has this disease. The activation of glial cells, such as astrocytes and microglia, play a fundamental role in the development and maintenance of chronic pain. Activation of these glial cells involves an increase in the number of cells and secretion of multiple neuroactive molecules such as cytokines, neurotransmitters, chemokines and others, all of which generate an increase in synaptic efficacy and consequently hypersensitivity. There are numerous treatments available for relief of chronic pain, such as NSAIDs, morphine derivatives and antidepressants, but these, relieve or reduce pain only in 70% of the patients. One characteristics of chronic pain is that persists over time, this implies that therapies must also be extended over time, which is not always feasible to implement, by example in the injectables drugs. In order to develop new therapeutic strategies to relieve chronic pain conditions, in this thesis we propose to develop nanoparticles (NPs) loaded with pentoxifylline (NPs-PTX) having prolonged antinociceptive activity with a single administration, and without adverse effects. The PTX-loaded NPs were synthesized using the polymer PLGA, by a modification of the method of double emulsion-solvent evaporation. The physicochemical characterization of the PTX-NPs showed that are round in shape, smooth surface and uniform size, on average 277.6 ± 23.3 nm. The surface charge was -18.3 ± 3.1 mV, and the percentage of encapsulation was about 50.45 ± 2.01%. These parameters are similar to those reported in the literature for others polymeric nanoparticles. The antinociceptive activity was studied in three models of chronic pain, monoarthritis (Ma), neuropathic (Np) and high-frequency electrical stimulation (ESAF). In the Ma model, an injection of intrathecal (i.t.) PTX-NPs partially reversed the hypersensitivity in the rats. In the Np and ESAF models, one injection of PTX-NPs i.t. produced a complete reversal of the hypersensitivity in rats. This antinociceptive effect was maintained for fourteen days, until the end of the study. In addition, one injection of PTX-NPs i.t. was able to prevent the hypersensitivity generated when Np and ESAF models are induced. Together, these data showed that PTX-NPs are effective in relieving chronic pain conditions in research animals. Relative to the adverse effects, one injection of PTX-NPs i.t. in rats produced no changes in behavior, general external appearance, hematocrit, biochemical profile, neither apoptosis at the spinal level. This data suggest that the dose of PTX-NPs administered in this study provided no observable side effects in the general aspect, histological or metabolic parameters in the rats. Taken all data together indicate that the PTX-NPs developed and evaluated in the course of this thesis are an attractive opportunity to become a promising new therapy for the treatment of chronic pain conditions in humans.
Chronic pain is considered an urgent public health problem due to the percentage of the global population that suffers and associated costs that has this disease. The activation of glial cells, such as astrocytes and microglia, play a fundamental role in the development and maintenance of chronic pain. Activation of these glial cells involves an increase in the number of cells and secretion of multiple neuroactive molecules such as cytokines, neurotransmitters, chemokines and others, all of which generate an increase in synaptic efficacy and consequently hypersensitivity. There are numerous treatments available for relief of chronic pain, such as NSAIDs, morphine derivatives and antidepressants, but these, relieve or reduce pain only in 70% of the patients. One characteristics of chronic pain is that persists over time, this implies that therapies must also be extended over time, which is not always feasible to implement, by example in the injectables drugs. In order to develop new therapeutic strategies to relieve chronic pain conditions, in this thesis we propose to develop nanoparticles (NPs) loaded with pentoxifylline (NPs-PTX) having prolonged antinociceptive activity with a single administration, and without adverse effects. The PTX-loaded NPs were synthesized using the polymer PLGA, by a modification of the method of double emulsion-solvent evaporation. The physicochemical characterization of the PTX-NPs showed that are round in shape, smooth surface and uniform size, on average 277.6 ± 23.3 nm. The surface charge was -18.3 ± 3.1 mV, and the percentage of encapsulation was about 50.45 ± 2.01%. These parameters are similar to those reported in the literature for others polymeric nanoparticles. The antinociceptive activity was studied in three models of chronic pain, monoarthritis (Ma), neuropathic (Np) and high-frequency electrical stimulation (ESAF). In the Ma model, an injection of intrathecal (i.t.) PTX-NPs partially reversed the hypersensitivity in the rats. In the Np and ESAF models, one injection of PTX-NPs i.t. produced a complete reversal of the hypersensitivity in rats. This antinociceptive effect was maintained for fourteen days, until the end of the study. In addition, one injection of PTX-NPs i.t. was able to prevent the hypersensitivity generated when Np and ESAF models are induced. Together, these data showed that PTX-NPs are effective in relieving chronic pain conditions in research animals. Relative to the adverse effects, one injection of PTX-NPs i.t. in rats produced no changes in behavior, general external appearance, hematocrit, biochemical profile, neither apoptosis at the spinal level. This data suggest that the dose of PTX-NPs administered in this study provided no observable side effects in the general aspect, histological or metabolic parameters in the rats. Taken all data together indicate that the PTX-NPs developed and evaluated in the course of this thesis are an attractive opportunity to become a promising new therapy for the treatment of chronic pain conditions in humans.
Notas
Tesis (Doctora en Biotecnología)
Esta tesis fue financiada por los proyectos Fondecyt N° 1120952 y el Centro para el Desarrollo de la Nanociencia y la Nanotecnología CEDENNA N° FB 0807.
Esta tesis fue financiada por los proyectos Fondecyt N° 1120952 y el Centro para el Desarrollo de la Nanociencia y la Nanotecnología CEDENNA N° FB 0807.
Palabras clave
Nanopartículas Poliméricas, Evaluación, Dolor Crónico, Tratamiento