Desarrollo de un tratamiento para episodios de segundas recurrencias de la infección causada por Clostridioides difficile en modelo murino
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Fecha
2021
Autores
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Facultad/escuela
Idioma
es
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Editor
Universidad Andrés Bello
Nombre de Curso
Licencia CC
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Resumen
Clostridioides difficile, es un bacilo Gram-positivo, anaerobio estricto y formador de endosporas
causante de la infección por C. difficile (ICD). En la actualidad, el tratamiento de elección es la
monoterapia con vancomicina o metronidazol, sin ser efectivo en todos los pacientes, ya que un 25 %
puede presentar nuevamente los síntomas de la infección o recurrencia por C. difficile (ICD-R). A
pesar de la aparición de nuevas terapias dirigidas a la ICD, estos tratamientos no consideran los
mecanismos utilizados por las esporas para persistir en el epitelio intestinal. Debido a esto, en nuestro
laboratorio se caracterizó que las recurrencias se deben a la capacidad de adhesión e internalización
de las esporas en las células y que dicha internalización puede inhibirse con el uso de nistatina. En
este sentido, se generó una formulación farmacológica, con distintos mecanismos de acción el cual
mostró efectividad en un primer episodio de ICD-R, compuesto por nistatina (inhibidor de la
endocitosis mediada por caveolina), taurocolato (germinador de la espora de C. difficile a célula
vegetativa), vancomicina y ramoplanina (antibióticos). Basándonos en estos antecedentes, nos
propusimos evaluar al formulado farmacológico en la germinación de esporas de C. difficile y su
efecto como tratamiento de un segundo episodio de recurrencia (2º ICD-R) en modelo murino. En una
primera instancia, evaluamos el formulado farmacológico in vitro, sugiriendo nuestros resultados, que
la presencia de taurocolato, vancomicina y ramoplanina, no afectan ni positiva ni negativamente la
germinación de las esporas. En una segunda instancia, caracterizamos el efecto del formulado
farmacológico y su contribución en la reducción de los signos de una segunda recurrencia por C.
difficile, generado por monoterapia con vancomicina. Para esto, evaluamos el formulado
farmacológico en un modelo murino, partiendo de un número de 30 animales, de los cuales solo 15
cumplieron con los criterios de inclusión, esto puede explicarse por lo detallado por Chen et al, 2008,
en donde se indica que a pesar de una exposición repetida a la infección, los animales pueden no
desarrollar enfermedades recurrentes, sugiriendo que esto puede deberde a la adquisición de
inmunidad, como se ha observado en seres humanos. Al evaluar la pérdida de peso en los animales, como resultado, observamos una significativa pérdida
de peso durante la ICD e ICD-R. No obstante, aunque durante la 2º ICD-R ambos grupos de animales,
tratados con vancomicina como control o tratados con el formulado farmacológico, no presentaron
pérdida de peso, si presentaron otros síntomas referentes a la infección por C. difficile, como la diarrea,
presencia de esporas en deposiciones y citotoxicidad en cultivo celular.
Durante el inicio de la segunda recurrencia los síntomas fueron más leves en los animales tratados con
el formulado farmacológico, respecto al control con vancomicina . Además, se detectó que un 100 %
de los animales tratados con vancomicina presentaron diarrea (n=7/7), respecto a un 62 % de los
animales tratados con el formulado farmacológico (n=5/8). Al evaluar la persistencia de las esporas
en tejido colónico, los animales tratados con vancomicina presentaron cargas cercanas al límite de
detección, siendo significativo en el colon medio, respecto a los tratados con el formulado
farmacológico. No obstante, ambos grupos de animales presentaron citotoxicidad en el contenido
cecal, característico de la cepa ribotipo 027. En conclusión, aunque son necesarias mayores
evaluaciones, este trabajo nos permite sugerir que la administración de una terapia que combina
diferentes mecanismos de acción, podría utilizarse como tratamiento alternativo a las monoterapias
actuales, para tratar episodios de recurrencia por infección con cepas hipervirulentas de C. difficile.
Notas
Tesis (Magíster en Biotecnología y Ciencias de la Vida)
Esta Tesis se realizó en el espacio del grupo Microbiota-Host Interactions and Clostridia Research Group, Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad Nacional Andrés Bello, y fue financiada por el Fondo de Fomento al Desarrollo Científico y Tecnológico (FONDEF ID|10038).
Esta Tesis se realizó en el espacio del grupo Microbiota-Host Interactions and Clostridia Research Group, Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad Nacional Andrés Bello, y fue financiada por el Fondo de Fomento al Desarrollo Científico y Tecnológico (FONDEF ID|10038).
Palabras clave
Clostridium Difficile, Tratamiento