Estudio de la regulación de la respuesta a proteínas mal plegadas (Unfolded Protein Response o UPR) por la vía de AKT
| dc.contributor.advisor | Bernales, Sebastián | |
| dc.contributor.advisor | Valenzuela, Pablo | |
| dc.contributor.author | Pérez Munizaga, Daniela Andrea | |
| dc.contributor.editor | Facultad de Ciencias Biológicas | |
| dc.date.accessioned | 2017-08-11T19:30:23Z | |
| dc.date.available | 2017-08-11T19:30:23Z | |
| dc.date.issued | 2013 | |
| dc.description | Tesis (Doctor en Biotecnología) | es_CL |
| dc.description.abstract | La respuesta a las proteínas mal plegadas (UPR) y la vía de señalización de AKT comparten varias funciones regulatorias, incluyendo control del metabolismo, traducción y destino celular. Ambas vías tienen la capacidad de determinar decisiones de viabilidad celular bajo condiciones específicas. Se sabe que el UPR promueve la supervivencia celular, en parte por la activación de la vía AKT. Esto plantea la interrogante de si, al contrario, la vía AKT es capaz de regular al UPR. Para ello, se utilizó una serie de moléculas pequeñas que modulan la vía PI 3K/AKT y se monitoreó la actividad de las tres ramas del UPR: PERK, TRE 1 y A TF6. Sorprendentemente, la droga antiproliferativa y antiviral, AKT-IV, induce de manera fuerte y sostenida las tres ramas del UPR. Por el contrario, los otros inhibidores de la vía de PI3 K/AKT: LY294002 y AKT-Vlll , no fueron capaces de activar el UPR. Nuestros resultados muestran que AKT-IV induce la rama de PERK en minutos, mientras que las ramas de IRE 1 y A TF6 requirieron horas. Dentro de la rama de PERK, nosotros encontramos que la inducción de la fosforilación de eiF2a por AKT-IV, requiere tanto de la presencia, como de la actividad de AKT. Es más, nuestros datos sugieren que PERK es un sustrato de AKT. Sin embargo, la activación de la rama de PERK por AKT-IV no dependería de la act vidad de PI3K o de la fosforil ación de AKT en S4 73, lo que sugiere que la activación de PERK es producida por una activación no convencional de AKT. Por otra parte, nosotros confirmamos datos de la literatura que indican que AKT -IV desencadena la muerte celular, y además encontramos que esta muerte es dependiente en gran medida de la presencia de PERK e IREl . Finalmente, nuestros resultados muestran que la activación de eiF2a inducida en condiciones de hipoxia requiere de AKT, proporcionando una condición fisiológicamente relevante para la interacción entre AKT y la rama PERK del UPR. Todos nuestro datos sugieren la vía de señalización de AKT controlan el destino celular a través del UPR. | es_CL |
| dc.description.abstract | The unfolded protein response (UPR) and the AKT signaling pathway share several regulatory functions including controlling metabolism, translation and, importantly, cell fate. Both pathways have the capacity to determine cell outcome under specific conditions. It is well understood that the UPR promotes cell survival in part by activating the AKT pathway. This begs the question whether conversely, the AKT pathway regulates the UPR. To this end, we used a series of chemical compounds that modulate Pl3K/AKT pathway and monitored the activity of the three UPR branches: PERK, IRE 1 and ATF6. Surprisingly, the antiproliferative and anti viral drug AKT-IV, but not the class ical PI3K/AKT inhibitors LY294002 or AKT-VIII , strongly and persistently activated a ll three branches of the UPR. The PERK branch was activated within minutes while the IREl and A TF6 branches required hours. We show that eiF2a phosphorylation by AKT-IV requires the presence and activity of AKT. Furthermore, our data suggest that PERK is an AKT substrate. Activation of th is novel AKT/PERK pathway by AKT-IV did not depend on PI JK activity or the phosphorylation of AKT at S4 73 and lead cell death, which was largely dependent on the presence of PERK and IRE l . Finally, we show that hypoxia-induced activation of e iF2a requires AKT, providing a physiologically relevant condition for the interaction between AKT and the PERK branch of the UPR. These data suggest the UPR and the AKT pathway signal to one another as a means of controlling cell fate. | |
| dc.identifier.uri | http://repositorio.unab.cl/xmlui/handle/ria/3908 | |
| dc.language.iso | es | es_CL |
| dc.publisher | Universidad Andrés Bello | es_CL |
| dc.subject | Proteínas | es_CL |
| dc.subject | Células Eucariotas | es_CL |
| dc.subject | Células | es_CL |
| dc.subject | Antagonistas e Inhibidores | es_CL |
| dc.title | Estudio de la regulación de la respuesta a proteínas mal plegadas (Unfolded Protein Response o UPR) por la vía de AKT | es_CL |
| dc.type | Tesis | es_CL |