Efecto antiinflamatorio del ejercicio crónico en el músculo esquelético de ratones alimentados con dieta alta en grasa

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Fecha
2019
Idioma
es
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Editor
Universidad Andrés Bello
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Resumen
El músculo esquelético es el órgano clave para la acción de la insulina y el principal regulador de la glicemia. En individuos obesos se ha descrito un estado inflamatorio crónico de bajo grado que afecta al tejido adiposo, hígado y músculo esquelético. Esta respuesta inflamatoria ha sido asociada al desarrollo de resistencia a la insulina. Las rutinas de ejercicio de resistencia aeróbica han demostrado tener efectos antiinflamatorios en tejidos metabólicos de sujetos insulinorresistentes. Nuestro grupo ha descrito previamente que las miofibras de ratones adultos liberan ATP hacia el medio extracelular (MEC) a través de los canales de panexina. Es sabido que elevadas concentraciones de ATP en el MEC pueden actuar como una potente señal inflamatoria. Por tanto, proponemos que sujetos obesos liberan altos niveles de ATP, promoviendo la expresión de genes asociados a inflamación, los cuales pueden ser reducidos a través de una rutina de ejercicio crónico de resistencia aeróbica. Alimentamos ratones C57BL/6 con una dieta alta en grasas (DAG) por 10 semanas y aislamos fibras del músculo flexor corto de los dedos (FDB). Un grupo de animales alimentados con DAG fueron sometidos a un trote por 1 hora, 5 días a la semana a una velocidad que representó el 75% vVO2max, durante 6 semanas. Analizamos la liberación de ATP mediante un ensayo de luciferina/luciferasa y estudiamos la expresión de genes marcadores de inflamación a través de RT-qPCR. Los animales entrenados alimentados con DAG mostraron un mejor rendimiento físico en una prueba de ejercicio incremental respecto a los ratones no entrenados alimentados con la misma dieta. También, los animales entrenados alimentados con DAG mostraron un reducido porcentaje de grasa blanca epididimal en comparación con los animales no entrenados con DAG. Adicionalmente, los animales entrenados mostraron mejoras significativas en un test de tolerancia a la glucosa. Además, encontramos que los genes para IL-1β, IL-6 y TNFα, los cuales son marcadores de inflamación y resistencia a la insulina, están menos expresados en fibras musculares de FDB en ratones entrenados. Finalmente, observamos una mayor liberación de ATP en miofibras de ratones no entrenados alimentados con DAG en estado basal comparado con ratones entrenados y alimentados con la misma dieta. En este trabajo proponemos un nuevo mecanismo para el efecto antiinflamatorio del ejercicio, basado en la mayor liberación de ATP en ratones no entrenados alimentados con DAG respecto a los entrenados. Esta liberación elevada de ATP es capaz de activar la expresión de genes marcadores de inflamación en tejidos metabólicos en individuos obesos. Una rutina de entrenamiento de resistencia aeróbica fue efectiva en mejorar los parámetros metabólicos evaluados y la capacidad cardiorrespiratoria en ratones alimentados con DAG y además redujo la liberación de ATP de forma significativa, sugiriendo que el efecto antiinflamatorio del ejercicio puede ser explicado mediante este mecanismo.
Skeletal muscle is a key target organ for insulin action and the main regulator of glycaemia in the organism. In obese individuals, a chronic low-grade inflammatory state affecting adipose tissue, liver, and skeletal muscle has been described. This inflammatory response has been associated to development of insulin resistance. Endurance exercise routines have demonstrated to have anti-inflammatory effects in metabolic tissues of insulin resistant individuals. We have previously described that adult myofibers can release ATP to extracellular medium (ECM) through pannexin channels. It is also known that high concentrations of ATP in ECM can be a potent inflammatory signal. We propose that myofibers from obese subjects release high ATP levels, promoting activation of gene expression associated to inflammation, which can be reduced by an endurance training routine. We fed C57BL/6 mice with high fat diet (HFD) for 8-weeks and we isolated myofibers derived from Flexor Digitorium Brevis (FDB) muscle. A group of HFD animals trained 1hr, 5 days per week at 75% vVO2max, during 6 weeks. We analyzed ATP release with a luciferine/luciferase assay. Gene expression was studied using RT-qPCR. Trained HFD fed animals showed a much better physical performance in an incremental exercise test than untrained mice fed with the same diet. Also, trained mice fed with a HFD showed an reduced percentage of epididimal white adipose tissue compared to untrained fed HFD mice. In addition, trained HFD-fed mice showed a significant improvement in glucose tolerance test. We also found that IL-1β, IL-6 and TNFα genes, which are associated to inflammation and insulin resistance, were downregulated in FDB muscle from trained obese mice . Finally, we observed higher ATP release in myofibers from untrained HFD mice in basal state, compared to the trained HFD mice. We propose a novel mechanism for the anti-inflammatory effect of exercise, based on the finding that ATP release is higher in skeletal myofibers from untrained HFD mice. This elevated extracellular ATP is able to activate gene expression of classic inflammatory factors found in metabolic tissues of obese individuals. A chronic endurance routine was effective in improving metabolic parameters and cardiorespiratory capacity in HFD mice and also significantly reduced ATP release, suggesting that anti-inflammatory effect of exercise could be explained by this mechanism.
Notas
Tesis (Licenciado en Biología)
Palabras clave
Ratas como Animales de Laboratorio, Dietas Altas en Grasas, Músculos, Ejercicio Físico, Agentes Antiinflamatorios
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