Autofagia en el diagnóstico y tratamiento de cáncer de ovario
| dc.contributor.advisor | Owen, Gareth | |
| dc.contributor.author | Erices Vidal, Rafaela | |
| dc.contributor.editor | Facultad de Ciencias Biológicas | |
| dc.date.accessioned | 2017-08-11T19:51:37Z | |
| dc.date.available | 2017-08-11T19:51:37Z | |
| dc.date.issued | 2013 | |
| dc.description | Tesis (Doctor en Biotecnología) | es_CL |
| dc.description | Beca de doctorado nacional CONICYT No. 21100327. Beca de apoyo de tesis No 24121406. | |
| dc.description | Proyecto Consorcio de Biomedicina (Biomedical Research Consortiu) N°CTU06 Biomedicina área 1. | |
| dc.description | Proyecto Fondecyt No.1100870 | |
| dc.description.abstract | El cáncer de ovario mata alrededor de 140.000 mujeres al año en el mundo, diagnosticándose más de 12 mil nuevos casos anuales en Sudamérica , con una mortalidad de aproximadamente 7000 casos . Este panorama desfavorable se debe principalmente a su detección tard ía y a la falta de tratamiento . Recientemente, el uso de metformina , medicamento utilizado para la diabetes mellitus tipo 2, ha mostrado ser beneficioso para pacientes con cáncer de ovario , aumentando su sobrevida libre de progresión . Estas observaciones sorprendentes dieron paso a estudios in vitro e in vivo para estudiar sus mecanismos de acción los cuales han mostrado su efecto potenciador de quimioterapia. Sin embargo, estos resultados se han originado del uso de concentraciones varias veces superiores a la dosis terapéutica de metformina. Este trabajo de tesis buscó explicar los beneficios mostrados por el uso de metformina, utilizando una concentración dentro de su rango terapéutico , estudiando además, la autofagia como un posible mecanismo de acción, mediante el cual aumentaría la respuesta a la quimioterapia. También se investigaron proteínas que regulan la autofagia para evaluar su potencial uso como biomarcadores de cáncer de ovario . Esta investigación se realizó utilizando líneas celulares de cáncer de ovario y cultivos primarios de muestras (ascitis) de pacientes con cáncer de ovario. Para evaluar las proteínas que regulan la autofagia , se utilizaron líneas celulares y muestras de cáncer con diferentes malignidades. Esto fue posible gracias a la colaboración de una red de hospitales en Chile y en Perú , la cual nos facilita las muestras. Este estudio mostró por primera vez que el uso de una concentración terapéutica de metformina entregado previo a carboplatino y en combinación con carboplatino (quimioterapia), actúan sinérgicamente disminuyendo la viabilidad celular. lnteresantemente, el 36% (9/25) de las ascitis de pacientes analizadas respondieron a esta combinación . Adicionalmente, se mostró que la autofagia forma parte del mecanismo de acción de metformina en células de cáncer de ovario, donde aparentemente una regulación positiva y sostenida de este proceso sería un factor importante para inducir muerte celular. Además se encontró que existe una expresión diferencial a nivel de ARNm de prote ínas que regulan la autofagia que podrían servir para el diagnóstico del cáncer de ovario avanzado. Más aún, se encontró que bajos niveles de ARNm de PEA-15 y Beclin1 se asociarían con una peor sobrevida libre de progresión de la enfermedad. Este trabajo deja de manifiesto nuevamente que comprender las implicancias clínicas de los factores moleculares involucrados en la desregulación de procesos, como en este caso la autofagia en el cáncer de ovario , podría entregar nuevas estrategias para el diagnóstico y terapia de esta malignidad que permitirían en un futuro entregar una medicina personalizada. | es_CL |
| dc.description.abstract | Ovarían cancer kills approximately 140,000 women per year worldwide. In South America more than 12,000 new cases are diagnosed each year with a mortality of approximately 7,000. This unfavorable scenario is principally due to detection at advanced stage. Recently, metformin, a drug used to treat type 2 diabetes mellitus, has been shown to be beneficial in patients with ovarían cancer by increasing chemotherapy mediated progression-free survival. This surprising observation led to studies in vitro and in vivo to determine the mechanisms of action. However, these published studies used elevated and non-FDA approved concentrations of metformin. In this thesis , we sought to deliver a mechanism of action for metformin-enhanced response to chemotherapy , using a metformin concentration within the approved and clinically used therapeutic range . Utilizing cell lines of ovarían cancer and primary cultures of samples from ovarían cancer patients (ascites), this thesis centered on the study of autophagy in metformin action and the role of autophagy associated genes as potential biomarkers in ovarían cancer. For biomarker discovery we obtained ovarían cancer samples of varying type , grade and response to chemotherapy , to elucidate a RNA expression pattern that could be used for diagnosis, prediction of drug-response and progression. This was possible through collaborations with a network of hospitals in both Chile and Peru. Herein, we report for the first time that the use of a therapeutic concentration of metformin delivered continuously (prior to chemotherapy and in combination with chemotherapy) acts synergistically to increase chemotherapyinduced cytotoxicity (principally carboplatin). lnterestingly, 36% (9/25) of cultured ascites extracted from ovarían cancer patients responded to the combination of metformin and carboplatin. We demonstrate that the mechanism of action of metformin in ovarían cancer cells requires the process of autophagy. Our results suggest that the sustained up-regulation of this process may be a manner to induce cancer cell death. We further report a differential expression of autophagy-related genes that could serve as prognosis indicators (biomarkers) for ovarían cancer. Preliminary data raises the possibility that reduced mRNA levels of PEA-15 and Beclin1 associate with poor progression-free survival. This thesis demonstrates once again that each cancer is unique, irrespective of similar tumor type , stage and grade. We speculate that a better understanding of autophagy in ovarían cancer could provide new strategies for diagnosis and therapy of this malignancy, that in the future will permit the practice of personalized medicine. | |
| dc.identifier.uri | http://repositorio.unab.cl/xmlui/handle/ria/3909 | |
| dc.language.iso | es | es_CL |
| dc.publisher | Universidad Andrés Bello | es_CL |
| dc.subject | Cáncer de Ovario | es_CL |
| dc.subject | Terapia | es_CL |
| dc.title | Autofagia en el diagnóstico y tratamiento de cáncer de ovario | es_CL |
| dc.type | Tesis | es_CL |