Astrocitos SOD1 y TDP-43 mutantes secretan factores que gatillan la fosforilación de c-Abl en neuronas motoras : rol de los canales de sodio y estrés oxidativo

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dc.contributor.advisorZundert, Brigitte van
dc.contributor.authorGonzález Figueroa, David Andrés
dc.contributor.editorFacultad de Ciencias Biológicas
dc.contributor.editorEscuela de Bioquímica
dc.date.accessioned2025-01-20T19:33:09Z
dc.date.available2025-01-20T19:33:09Z
dc.date.issued2015
dc.descriptionTesis (Bioquímico, Magíster en Bioquímica)
dc.descriptionEste trabajo de tesis fue financiado por el proyecto FONDECYT N° 1101012 (BvZ) y Anillo-RING ACT1114.
dc.description.abstractLa Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad fatal que evidencia sus síntomas en la adultez generando un desorden paralítico causado por la degeneración de neuronas motoras craneales, tronco encefálico y de medula espinal. Existe evidencia en la literatura que muestra que mutaciones en el gen superóxido dismutasa 1 (SOD1) y TAR DNA binding protein 43 (TDP-43) entre otros genes, están relacionadas con la patogénesis de la enfermedad. Los astrocitos son las células no neuronales más abundantes en el sistema nervioso central y su rol en la degeneración neuronal aún no está del todo claro. En 2006, se estableció un nuevo modelo in vitro en el cual se induce la muerte específica de neuronas motoras cuando los cultivos primarios de médula espinal son expuestos a un medio condicionado derivado de astrocitos (MCA) proveniente de ratones transgénicos hSODlG93A. La tirosina quinasa no receptora Abelson (c-Abl), se ha visto involucrada en enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson y Niemann-Pick y en donde su activación se gatilla principalmente en respuesta a estrés oxidativo, fibras A(3 y daño del ADN. Esta evidencia nos llevó a generar la siguiente hipótesis: "La liberación de factores tóxicos por parte de astrocitos mutantes SOD1 3A/TDP43A3i5T inducen la actividad de cAbl en neuronas motoras. Resultados de esta tesis mostraron que la incubación de cultivos primarios de espina dorsal con MCA mutantes hSOD1G93A y TDP-43` l5T gatilla la fosforilación de c-Abl. Además, la co-incubación de cultivos primarios con MCA junto a antioxidantes o bloqueadores de canales de sodio previene la fosforilación de c-Abl. Más aún, se vio una activación de c-Abl en ratones transgénicos hSOD 1 G93A post-sintomáticos mediante western-blot e inmunofluorescencia. Estos datos sugieren que la muerte de neuronas motoras podría estar mediada por la activación de c-Abl en respuesta a hiperexcitabilidad y estrés oxidativo.
dc.description.abstractAmyotrophic lateral sclerosis (ELA) is a fatal, adult-onset paralytic disorder caused by degeneration of cranial, brainstem and spinal motor neurons. Expression of mutated superoxide dismutase (SOD 1) in both motor neurons and non-neuronal cells has been suggested to contribute to the disease progression. Astrocytes are the most abundant nonneuronal cells in the central nervous system, and their role in neurodegeneration is becoming increasingly appreciated, however, its remains unknown. An in vitro model has been established in 2006, in which extensive and specific motor neuron cell death is induced when the ventral spinal cord cultures (VSCCs) are exposed to ªstrocyte conditioned media (ACM) derived from hSOD 1 G93A transgenic mice. These observations suggest that astrocytes expressing mutant hSOD 1093A release one or more soluble neurotoxic factor(s) that are not identified to date. The Abelson non-receptor tyrosine kinase (c-Abl) is involved in many cellular processes, including regulation of cell cycle and the apoptotic/cell cycle arrest in response to stress. Furthermore, c-Abl has been involved in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, Parkinson's and Niemann-Pick's disease and may be activated by oxidative stress, genotoxic stress, A(3 fibrils, among others, leading to apoptosis and cell cycle arrest. These data lead us to hypothesize: Release of toxic factors from mutant astrocytes SOD 1 G93A1 ,DP43A3lsT induces the activation of c-Abl in motoneurons. In favor of this hypothesis, when we co-incubate ACMs with antioxidants/Na blockers the c-Abl phosphorylation was prevent. We also detect c-Abl activation in post-symptomatic hSOD1G93A transgenic mice by western blot and immunofluorescence. Together these results suggest that the motoneurons death might be mediated by c-Abl activation in response to Na„ hiperexcitability and oxidative stress.
dc.identifier.urihttps://repositorio.unab.cl/handle/ria/63083
dc.language.isoes
dc.publisherUniversidad Andrés Bello
dc.subjectEsclerosis Lateral Amiotrófica
dc.subjectAstrocitos
dc.subjectFosforilación
dc.subjectSodio
dc.subjectEstrés Oxidativo
dc.titleAstrocitos SOD1 y TDP-43 mutantes secretan factores que gatillan la fosforilación de c-Abl en neuronas motoras : rol de los canales de sodio y estrés oxidativo
dc.typeTesis
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