Recombinación de cambio de clase inducida por las células Natural Killer T (NKT) en el contexto de una respuesta humoral T-independiente

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dc.contributor.advisorCarreño Márquez, Leandro Javier
dc.contributor.advisorPalacios Pedraza, Pablo Alberto
dc.contributor.authorOtero Bahamondez, Francisco Felipe Carlos
dc.contributor.editorFacultad de Ciencias Biológicas
dc.contributor.editorEscuela de Ingeniería en Biotecnología
dc.date.accessioned2023-07-27T19:34:19Z
dc.date.available2023-07-27T19:34:19Z
dc.date.issued2023
dc.descriptionTesis (Ingeniero en Biotecnología)es
dc.descriptionEsta Tesis fue patrocinada por los proyectos FONDECYT 1211959, Iniciativa Científica Milenio – ICN09_016: Instituto Milenio en Inmunología e Inmunoterapia (ICN09_016/ ICN 2021_045), FONDEF ID21|10335, y fue ejecutada en las dependencias del Laboratorio de Inmunomodulación de la Facultad de Medicina, Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) de la Universidad de Chile, bajo la tutoría del Dr. Leandro Carreño
dc.description.abstractLa activación de las células B en un contexto T-independiente (TI) no requiere la cooperación de los linfocitos T helper CD4+, ya que los antígenos TI como polisacáridos provocan un entrecruzamiento de los receptores de células B (BCR) induciendo directamente su activación. Por lo general, esta respuesta solo induce la producción de IgM. Dentro de este proceso se involucran principalmente las células B de la zona marginal (MBZ) y las células B1. Respecto a los anticuerpos que se generan en la respuesta TI, no existe mucha evidencia sobre la recombinación de cambio de clase, proceso en el que los anticuerpos cambian desde el isotipo IgM hacia los isotipos IgG, IgA o IgE. Este proceso ha sido estudiado extensamente en un contexto T-dependiente, en donde se ha establecido que las señales derivadas las células T CD4+ , tales como los receptores de ligando y principalmente las citoquinas producidas por estas células inducen y regulan el proceso de recombinación de cambio de clase. Recientemente, se ha descrito que células inmunes innatas también son capaces de aportar estas señales para promover el proceso de recombinación de cambio de clase en el contexto TI, tales como las células NKT. Las células NKT reconocen a través de su TCR ligandos glicolipídicos tales como α-Galactosilceramida (αGalCer) presentado en el contexto de la molécula CD1d, que se expresa en células presentadoras de antígenos como las células B. Esto induce la producción rápida de citoquinas mixtas con propiedades proinflamatorias y antiinflamatorias definidas como una respuesta similar a Th0 (IL-4/IFN-γ). Interesantemente, se han sintetizado varios análogos de αGalCer para inducir una respuesta de citoquinas polarizada, entre ellos OCH (IL-4) y AH10-7 (IFN-γ). En este trabajo se buscó determinar si la activación de las células NKT con los análogos OCH y AH10-7 pueden modular recombinación de cambio de clase hacia distintos subtipos de IgG en un contexto TI. Por lo que se inmunizaron ratones C57BL/6 con los antígenos TI NP-Ficoll o Fosforilcolina sumado a la administración de αGalCer o sus análogos anclados a liposomas o en formato soluble (libre). Se observó un aumento de los títulos de los subtipos IgG1 e IgG3 con la administración del glicolípido Ah10-7 anclado a liposomas a nivel serológico. También se muestra un aumento en la expresión de los subtipos IgG1 e IgG3 en células BMZ y B1 recolectadas de bazo, además de un aumento en la expresión de estos subtipos en células plasmáticas que expresan IgG1 e IgG3 con el tratamiento que llevaba AH10-7 anclado a liposomas. Los glicolípidos no mostraron favorecer la proliferación celular tras la activación con el antígeno TI. A partir de los resultados, se demuestra que la administración al día 7 del ligando glicolipídico AH10-7 anclado a nanopartículas liposomales puede modular la respuesta de las células BMZ y B1 tratadas con un antígeno TI induciendo la recombinación de cambio de clase de los anticuerpos generados hacia los subtipos IgG1 e IgG3. Estos resultados proporcionan aspectos atractivos para el uso del glicolípido AH10-7 como adyuvante de vacunas frente a patógenos que presenten en su estructura estos tipos de antígenos TI.es
dc.description.abstractActivation of B cells in an T-independent (TI) context does not require help from CD4+ T helper cells, since TI antigens such as polysaccharides cause cross-linking of B cell receptors (BCRs) directly inducing their activation. This answer normally only induces the IgM production. The marginal B zone (MBZ) and B1 cells are mainly involved in this process. Regarding the antibodies generated in the TI response, there is not much evidence on class switch recombination, a process in which antibodies change from the IgM isotype to IgG, IgA or IgE isotypes. This process has been widely studied in a T-dependent (TD) context, where it has been established that signals from CD4+ T cells such as ligand receptors and mainly cytokines produced by these cells, induce and regulate the class switch recombination process. It has been recently reported that innate immune cells are also capable of providing these signals to promote the class switch recombination process in the TI context, such as NKT cells. Through their TCR, NKT cells recognize glycolipid ligands such as αGalCer presented in the context of CD1d molecule. It is expressed by antigen-presenting cells (APC) such as B cells or dendritic cells. This induces the rapid production of mixed cytokines with proinflammatory and anti-inflammatory properties defined as a Th0-like response (IL-4/IFN-γ). Several αGalCer analogs have been synthesized to induce a polarized cytokines response, including OCH (IL-4) and AH10-7 (IFN-γ). This research aimed at determining whether activation of NKT cells with OCH and AH10-7 analogs can modulate class switch recombination toward different IgG subtypes in a TI context. Therefore, C57BL/6 mice were immunized with TI NP-Ficoll or Phosphorylcholine antigens in addition to the administration of αGalCer or its analogs contained in liposomes or in soluble (free) format. Increased titers of IgG1 and IgG3 subtypes were observed after administration of glycolipid Ah10-7 contained in liposomes at the serological level. An increase was also observed in the expression of IgG1 and IgG3 subtypes in BMZ and B1 cells collected from the spleen, in addition to an increase in the expression of these subtypes in plasma cells with the treatment that carried AH10-7 contained in liposomes. Glycolipids did not show favoring cell proliferation after activation with the TI antigen. Results show that administration on day 7 of glycolipid ligand AH10-7 contained in liposomal nanoparticles can modulate the response of BMZ and B1 cells treated with a TI antigen. It induces class switch recombination of antibodies generated to IgG1 and IgG3 subtypes. These results are attractive for the use of glycolipid AH10-7 contained in liposomes as vaccine adjuvants against pathogens having these types of TI antigens in their structure.en
dc.identifier.urihttps://repositorio.unab.cl/xmlui/handle/ria/52075
dc.language.isoeses
dc.publisherUniversidad Andrés Belloes
dc.subjectCélulas Asesinas Naturales
dc.subjectAnticuerpos
dc.subjectInmunización
dc.titleRecombinación de cambio de clase inducida por las células Natural Killer T (NKT) en el contexto de una respuesta humoral T-independientees
dc.typeTesises
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