FCE - Trabajos de Titulación Post-Grado

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Examinando FCE - Trabajos de Titulación Post-Grado por Materia "Cáncer"

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    Búsqueda racional de agentes de asociación a tubulina con potencial acción anticancerígena
    (Universidad Andrés Bello, 2018) Zúñiga Bustos, Matías Alberto; Jiménez Curihual, Verónica; Facultad de Ciencias Exactas
    Pelorusido A (PLA) y Laulimalida (LAU) son agentes estabilizantes de microtúbulos (MTs) que se unen en un sitio ubicado en la parte externa de β-tubulina, el cual ha sido caracterizado recientemente. El conocimiento estructural sobre el mecanismo de acción de estos compuestos ha sido materia de investigación los últimos años y representa un desafío para los avances relacionados al tratamiento de cáncer. En este trabajo, se realizaron simulaciones moleculares y cálculos de energía libre MM-GBSA/PBSA en complejos aJβ- tubulina con LAU y PLA, con el propósito de encontrar los parámetros y protocolos apropiados para el estudio de estos sistemas, ajustándose a lo reportado experimentalmente. Luego, se aplicaron estas metodologías en modelos reducidos de MT tetraméricos libres y asociados con LAU y PLA. Estos modelos permitieron emular las interacciones interdiméricas laterales y longitudinales existentes en la compactación de MTs, revelando que los compuestos confieren una fuerte estabilización en las interacciones longitudinales dímero-dímero. Además, los compuestos restringen notoriamente la estructura y movimientos de los tetrámeros, obteniéndose reconstrucciones de vuelta de MT congruentes con lo observado biológicamente (13-16 PFs por vuelta) y modelos de PFs más lineales acordes a estructuras de MT estable. Subsiguientemente, se realizó un screenirig virtual a partir una base de datos de 6 millones de compuestos utilizando AutodockVina con diferentes etapas de filtrado. Como resultado, se identificó un grupo de 7 compuestos que fue sometido a simulaciones de dinámica molecular y cálculos de energía libre MM GBSA en complejo con los modelos de dímero y tetrámeros. Los compuestos compartieron la mayoría de las características observadas en los ligandos activos, mostrando efectos energéticos similares a LAU/PLA y restringiendo la estructura de los tetrámeros. Ensayos de polimerización de tubulina mostraron que todos los compuestos tienen actividad promotora en concentraciones cercanas a los 100 tm. Finalmente, 3 compuestos expresaron actividad anticancerígena con un período de 48 horas de incubación, con reducciones de viabilidad celular superiores al 60%. Los resultados de esta tesis esperan contribuir con información valiosa para el estudio y diseño de agentes estabilizantes de MTs afines por el sitio LAU/PLA, utilizando como base los compuestos obtenidos en este trabajo.